“快乐荷尔蒙”如何在大脑中运输，一直困扰着科学家。最近，利用冷冻电镜单颗粒技术，我国科研人员成功揭开这一谜题。他们解析了单胺转运蛋白VMAT2多种状态的高分辨结构，详细解释了“快乐荷尔蒙”等单胺神经递质被转运到囊泡中的过程。相关研究成果12月12日在线发表于《自然》杂志。
神经递质是一类可传递信号的化学物质，在诸如情绪、记忆、生长发育和药物成瘾等多种神经活动中发挥重要作用。比如，5-羟色胺与情绪及睡眠相关，多巴胺则与奖赏、成瘾及满足感有关。
单胺转运蛋白VMAT2是大脑中最重要的囊泡单胺转运蛋白，负责将5-羟色胺、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和组胺等神经递质转运到囊泡中储存，以便受到外界刺激后释放单胺神经递质。“尽管许多研究已经揭示VMAT2的生物学和药理学性质，但是我们对于VMAT2的底物转运机制及药物分子的抑制机制仍不清楚。”论文共同通讯作者、中国科学院物理所特聘研究员姜道华坦言。
由于VMAT2分子量非常小，利用冷冻电镜单颗粒技术对其进行结构解析非常困难。为了解决这个巨大的难题，研究人员通过筛选融合蛋白位点，将其他稳定性很好的蛋白质融合在VMAT2的胞外区，成功得到分子量增大、性质稳定、有刚性信号的VMAT2融合蛋白，使结构解析的难度大大降低。
“最终，我们成功通过冷冻电镜手段计算并重构出VMAT2与三种不同药物分子及底物5-羟色胺结合的近原子分辨率结构。”论文共同通讯作者、中国科学院生物物理所研究员赵岩说，结构分析表明，获得的电镜结构处于胞质朝向、闭塞状态及囊泡腔朝向的不同构象，代表了VMAT2完整转运循环中的三种典型构象。
姜道华表示，这项研究为理解VMAT2的底物识别、药物抑制、质子耦合转运过程等分子机制提供了重要的结构基础；为开发靶向VMAT2的构象特异性以及亚型特异性药物提供了重要的结构信息。同时，该研究中解析VMAT2的方法能够应用于其他小型膜蛋白，将促进膜转运蛋白和其他小蛋白的电镜结构解析。
